（原标题：PK流感“神药”的国产创新药来了 | 中国分子）TopBull
编者按：自2015年启动药政改革以来，经过十年的“国药维新”，中国生物医药产业已在重大药物研发前沿领域取得了长足进步，甚至在个别领域实现了领先。多个新老明星药企的实验室纷纷发现了价值不菲的药物分子。
这些珍贵的药物分子，正不断突破曾被欧美跨国公司垄断的创新药物市场，未来将支撑中国药企创造出巨大的经济和社会价值。同时，以创新分子达成的中外企业权益合作，也在提升全球药物市场的价值和信心。
作为见证者和记录者，经济观察报将持续关注中国重磅药物的诞生及其背后的中国明星药企，从商业、科技、人文角度全方位观察中国创新药行业的演变。
本文为【中国分子】系列报道第五篇，记录国产创新药昂拉地韦PK流感“神药”奥司他韦的故事。
“如果我们的分子连奥司他韦都PK不了，也没有上市的必要了。”5月29日，众生药业（002317.SZ）子公司众生睿创总裁陈小新在接受经济观察报采访时说。
他口中的药物分子名为昂拉地韦，5月22日被中国药监局批准上市，成为中国首款在头对头试验中PK过第一代流感“神药”奥司他韦的创新药。获批那天，陈小新高兴得差点跑掉了鞋。
昂拉地韦也是全球首款流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂。它获批背后的另一段故事是，PB2这个靶点原由一家名为Vertex的海外公司发现，2014年跨国药企强生买下了Vertex针对该靶点的在研分子相关权益，但2020年强生宣布Ⅲ期临床试验失败。
如何在强生跌倒的地方站起来？众生药业在研发过程中多次面临这样的拷问。陈小新的策略是从分子结构设计和临床试验适应证两方面着手。
在昂拉地韦走完了10年研发路成功上市后，陈小新的愿望是，希望这款药未来能分得20亿元的市场份额。但如今的流感药市场与10年前已有大不同，除了奥司他韦，还有新一代流感“神药”玛巴洛沙韦。现在，昂拉地韦的商业化挑战刚刚开始。
比“神药”好多少
每到流感季，奥司他韦都会成为很多人首要选择的药物。奥司他韦是世界上使用最广泛的抗流感病毒药物，其年销售额在上市后的第6年就突破了10亿美元大关。很长时间以来，罗氏制药原研、东阳光长江药业（01558.HK）获得授权的奥司他韦，在中国流感药市场占据鳌头。
2015年，36岁的陈小新还是众生药业创新药事业部负责人，负责众生药业这家传统药企向创新药研发转型。在竞争激烈的肿瘤药领域之外，陈小新注意到了少有人关注的流感药物领域。
每到流感季，甲型流感病毒就会在国内肆虐。2012年至2015年，东阳光药奥司他韦（商品名：可威）的销售额从2.69亿元快速增长到6.93亿元。陈小新发现，自2002年奥司他韦在中国上市销售以后，经过十几年的大规模使用，当时已有些毒株对奥司他韦产生耐药。此外，他还留意到了奥司他韦的一些副作用。
基于以上考虑，众生药业决定做一款流感创新药TopBull，新药的差异化价值就包括要解决奥司他韦的耐药性和不良反应等问题。
2023年7月，昂拉地韦与奥司他韦头对头试验的Ⅲ期临床试验数据公布，昂拉地韦组的中位七项流感症状缓解时间和发热缓解时间均短于奥司他韦组，二者病程均缩短了近10%；昂拉地韦片在给药后24小时到96小时，能比奥司他韦更显著地降低病毒载量，显著缩短病毒转阴时间。
曾有专家问陈小新：“用奥司他韦做头对头，风险大不大？”陈小新回答：“如果我们的分子连奥司他韦都PK不了的话，也没有上市的必要了。”
针对2021年在中国上市的新一代流感“神药”玛巴洛沙韦，体外病毒学研究显示，昂拉地韦对甲流病毒的抑制能力显著优于玛巴洛沙韦。该研究还显示，对奥司他韦和玛巴洛沙韦有耐药性的毒株，昂拉地韦有很强的抑制作用。
在首都医科大学附属北京佑安医院感染综合科主任医师李侗曾看来，昂拉地韦的出现可能会改写诊疗指南，让流感治疗多了一个选择。
不过他也提到，在耐药问题上，流感病毒耐药在国内还不明显，目前，奥司他韦在国内有少量耐药株，而玛巴洛沙韦进入中国的时间较短，还没发现耐药的情况。奥司他韦在日本引起的不良反应，在国内没有体现。“医生临床用药，会首先考虑是否方便快捷、价格是否实惠。耐药毒株的问题以后有可能发生，还需要密切观察。”李侗曾说。
强生都失败了还能做吗
昂拉地韦针对的PB2靶点，最早并非众生药业发现的。
陈小新回忆，选择靶点时，他注意到强生2014年宣布已与制药公司Vertex签订独家许可协议，开发治疗甲流的首创新药（first in class）VX-787，该药物作用于甲型流感病毒聚合酶的PB2靶点，Ⅱ期临床试验表明VX-787对奥司他韦耐药毒株有效，且效果良好。
陈小新决定快速跟进PB2靶点。当时众生药业的创新药团队只有几个人，还没有很好地体系化。早期研发阶段，他们与药明康德（603259.SH/02359.HK）等经验丰富的CRO公司开展合作，参考了强生的分子和数据，并加以改构，找到了抗病毒活性更强和药代特效更好的分子。
2017年12月，该分子获得药物研发代号ZSP1273。
2018年，ZSP1273的药物价值引起了中国工程院院士钟南山团队的兴趣。
“钟南山院士是国内呼吸抗病毒领域的权威，申报IND（新药临床研究审批）的时候，我们联系了钟院士团队。他听说我们是国内第一个临床治疗流感PB2靶点的创新药，愿意与我们合作。”陈小新介绍，2018年8月，钟南山成为了ZSP1273项目Ⅱ/Ⅲ期临床试验的总项目负责人，他对这个项目十分关心，汇报PPT中的每一页都会仔细看，还会帮忙联系相关机构。
然而在Ⅱ期临床试验还未完成时，新冠疫情突然袭来。防控体系运作起来后，人人都习惯戴口罩，甲流病毒的传播路径很大程度上被切断了。这给陈小新团队带来的直接影响是找不到感染甲流的临床试验受试者了，也有投资人问陈小新甲流会不会永远消失了。
正在这个困难的时候，2020年9月，强生公司宣布提前终止VX-787的Ⅲ期临床试验。
当时众生睿创正在做2.8亿元的B轮融资，一支知名基金看好流感药的市场与众生睿创的资产，计划出资5000万元以上领投。“我们协议已经谈好了，尽调也做完了，就要签字了，这时候强生宣布同靶点的药物治疗流感重症Ⅲ期失败，投资人就不肯投了。”陈小新回忆。“投资人没明说，但意思我们都明白，强生都失败了，你们还能做吗？”面对潜在的质疑，陈小新的态度是：相信科学，也相信这颗分子的价值。
陈小新仔细分析了强生的Ⅲ期试验为何结果不佳。他认为，对于流感这种疾病，临床试验应该首先做轻中症，但强生的Ⅲ期临床试验直接做了重症。
“重症患者不仅涉及病毒问题，还涉及到免疫和细胞炎症因子风暴等更严重的问题。现在已经上市的奥司他韦和玛巴洛沙韦，针对重症的Ⅲ期临床都失败了。强生在Ⅲ期临床试验的失败也在意料之中。”他说。
他始终认为，众生药业的分子与强生的不同。“我们分子的抗病毒活性比VX-787强数十倍，药代特性也更好，他们一天给药两次，我们一天给药一次。不能因为强生失败了，就认为更好的同靶点分子也会失败”。
希望卖出20亿元
2025年5月，陈小新几乎每几分钟都会刷新药监局的网站，“恨不得睡觉时间都要刷”。
2023年12月26日，昂拉地韦片新药上市申请获得受理。2024年11月，众生睿创被要求补充药学研究，陈小新率领团队紧锣密鼓地开展相关试验，20多天后提交了相关材料，接着又是半年的焦灼等待。
5月22日，陈小新刷新着网站，突然屏幕上跳出：“国家药监局批准昂拉地韦片上市”。他立刻冲出办公室向众生睿创董事长龙超峰汇报，“鞋都要跑掉了，当时那种开心无法形容”。
反超强生的昂拉地韦，成为全球首款流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂。公告发出后的首个交易日，众生药业股价一字涨停，此后有所回落。“众生睿创成立时，我们说要‘始于石龙，立足广州，面向全球’，现在也算践行了当时立下的豪言壮志。”陈小新说，一家从东莞市石龙镇走出的中国本土企业，做成了国际大药厂都没做出来的一款全球新药，他感到非常自豪。
除了国内市场，陈小新透露，如果情况允许，众生睿创也会考虑昂拉地韦的license-out交易。
陈小新坦言，以众生睿创现在的资金和团队，在国外做大规模临床试验压力不小。2022年2月，ZSP1273已经获得美国FDA新药临床试验许可。但受新冠疫情的影响，加上众生睿创彼时把有限的资金与人力都投注在新冠药来瑞特韦上市中，昂拉地韦在美国的临床试验进展缓慢。陈小新说，“未来我们也想找到海外合作伙伴，推动美国乃至一带一路国家的临床试验研究”。
从确定靶点到药物获批，昂拉地韦走了10年，投入数亿资金。陈小新发现激动的心情慢慢平复了，接下来还要迎接医保国谈的挑战。
据药智数据统计，2023年中国抗流感药物市场规模已逼近200亿元。头豹研究院认为，预计到2028年，流感药市场规模将增加至269.1亿元。
陈小新说，“有机构预测，昂拉地韦的销售峰值可能达到20亿元。我认为这是可能实现的”。
本次获批的昂拉地韦片适用于成人单纯性甲流，而适用于2—17岁单纯性甲流患者的昂拉地韦颗粒TopBull，也已完成临床Ⅱ期试验，众生药业称将争取早日完成Ⅲ期临床试验。
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